Tartalomjegyzék:

Miért Olyan Nehéz Vírusellenes Gyógyszereket Előállítani COVID és Más Betegségek Esetén
Miért Olyan Nehéz Vírusellenes Gyógyszereket Előállítani COVID és Más Betegségek Esetén
Videó: Miért Olyan Nehéz Vírusellenes Gyógyszereket Előállítani COVID és Más Betegségek Esetén
Videó: Hogyan előzzük meg a betegség terjedését elkülönítéssel 2023, Február
Anonim

Az antibiotikumok bővelkednek, de a vírus elleni gyógyszerek nehezebben elérhetőek. Szerencsére a tudósok egyre jobban előállítják és megtalálják őket.

Miért olyan nehéz vírusellenes gyógyszereket előállítani COVID és más betegségek esetén
Miért olyan nehéz vírusellenes gyógyszereket előállítani COVID és más betegségek esetén

Claudette Poole orvos nem sok időt vesz igénybe annak a vírusellenes gyógyszereknek a listájáról, amelyet felír betegei számára. "Valóban nincsenek nagyon sokak" - mondja Poole, a Birmingham-i Alabamai Egyetem gyermekfertőző orvosa.

A Covid-19-et használók számára pedig csak egy engedélyezett: remdesivir, amely nem úgy tűnik, hogy életeket mentene, de felgyorsítja a gyógyulást azokban, akiknek meggyógyul. Nyilvánvaló, hogy több vírusellenes szer jó lenne, akkor miért nincsenek nálunk? Kiderülni, kiderül, nem is olyan egyszerű.

A vírusok az emberi sejtgépekre támaszkodnak, hogy lemásolják magukat, ezért a vírusellenes tervezők kihívással néznek szembe: hogyan lehet megállítani a vírust az egészséges sejtek belső működésének károsítása nélkül. Míg a tudósok számos megoldást találtak a problémára, a vírusellenes farmakopéia még mindig elmarad a bakteriális fertőzések kezelésére rendelkezésre álló rengeteg antibiotikumtól.

De ahogy a kutatók bővítik tudásukat a vírus életciklusairól, a vírusellenes szerek felkészülhetnek a felzárkózásra. A tudósok a jövőbeni járványokat is tervezik, abban a reményben, hogy jobb választékot találnak a vírusellenes szerekről, amelyeket a következő alkalommal megpróbálhatnak.

Itt áll a vírusellenes szerek napjainkban, és hogyan bővülhet a lista.

Hogyan hatnak a vírusellenes szerek?

A vírusellenes gyógyszer blokkolhatja a vírus bármely lépését, amellyel önmagát lemásolja. Piszkos munkájának elvégzéséhez a vírusnak kapcsolódnia kell egy gazdasejthez, be kell lopakodnia és be kell csalnia a sejtet a vírusgének lemásolására és a vírusfehérjék létrehozására; ezt követően az újonnan létrehozott vírusoknak el kell menekülniük, hogy megfertőzzék az új célpontokat. Minden lépésben a vírusgéneknek vagy -fehérjéknek kölcsönhatásba kell lépniük különféle gazdamolekulákkal, és ezek a kölcsönhatások mindegyike lehetőséget kínál vírusellenes gyógyszerekre. A gyógyszerek gyakran utánozzák ezeket a gazdamolekulákat, és csaliként hatnak, hogy zavarják a vírus életciklusát és csökkentsék annak terjedését.

Általános megközelítés az, hogy zavarják a vírusgének DNS-be vagy RNS-be történő másolását, hogy új vírusgenomokat képezzenek. A vírusok gyakran rendelkeznek a fehérjék saját verzióival, az úgynevezett polimerázokkal. A polimerázok az egyes nukleotidoknak nevezett építőelemeket egyenként adják hozzá az új genomhoz, miközben épül.

Például a herpesz kezelésére használt aciklovir gyógyszer ezt a genommásolási lépést követi. A vírus polimeráza számára a gyógyszer csak egy újabb építőelemnek tűnik, de nem az. Amint a csali bejut a növekvő szálba, megakadályozza további nukleotidok hozzáadását. A vírus számára a játéknak vége.

Egy másik gyógyszer, az oseltamivir (Tamiflu) az influenza ellen, a vírusnak a fertőzött sejtből való kilépésének szakaszában hat. A vírus a neuraminidáz nevű kulcsfontosságú fehérjét használja felfelé oldódásához, de az oseltamivir tapad a neuraminidázhoz, és megakadályozza annak működését.

Mivel a vírusellenes szerek nem irtják ki közvetlenül a vírusokat - csupán megakadályozzák őket abban, hogy sejtről sejtre vagy emberre terjedjenek - lehetőség szerint a szervezet immunrendszerének feladata a már jelenlévő betolakodók felmosása. Ezért fontos a vírusellenes kezelés korai megkezdése, miközben a vírusszám továbbra is alacsony. "Minél gyorsabban tudja bevenni a gyógyszert, annál jobban korlátozhatja a vírus terjedési képességét" - mondja Mark Heise virológus, az észak-karolinai egyetem Chapel Hill-en. A Tamiflu például akkor működik a legjobban, ha az első tünetektől számított 48 órán belül beveszi, segítve az embereket körülbelül egy nappal gyorsabban felépülni.

Miért van ilyen kevés vírusellenes szer?

Az antivirális szerek száma csekély, összehasonlítva a baktériumok elleni antibiotikumok listájával. Ez több tényezőnek köszönhető.

Egyrészt az antibiotikumok voltak először a kiinduló kapun, jegyzi meg Erik De Clercq, a belgiumi Leuveni KU biomedicina emeritus professzora. Az elsőt, a penicillint, 1928-ban fedezték fel, és először egy betegben alkalmazták 1940-ben. Ezzel szemben az első víruselleneset, az idoxuridint, rákellenes szerként fejlesztették ki 1959-ben, a jelentések szerint 1961-ben blokkolták a vírusokat, és 1963-ban engedélyezték a kezelésére a szem herpeszes fertőzései. (De Clercq, a korai vírusellenes kutatások vezetője, a 2011-es éves farmakológiai és toxikológiai áttekintésben ismertette tudományos útját.)

Ráadásul a vírusok sokkal bonyolultabb célpontok, mint a baktériumok - mondja Monica Gandhi, a fertőző betegségek orvosa a Kaliforniai Egyetemen (San Francisco). A baktériumok egész élő sejtek, a megmaradáshoz szükséges összes anyagcsere-folyamattal, ezért rengeteg célpontot kínálnak a támadáshoz. Olyan egyedi tulajdonságokkal is rendelkeznek, mint például a sejtfalak, amelyek nem találhatók meg az emberi sejtekben. Ez azt jelenti, hogy az antibiotikumok megzavarhatják a sejtfalakat vagy más baktériumspecifikus részeket és folyamatokat, hogy elpusztítsák a kórokozókat anélkül, hogy károsítanák saját sejtjeinket. És mivel a mikrobák antibiotikumokat fejlesztettek ki, hogy egymással harcoljanak, a természetben sokféle vegyület található.

Ezzel szemben a vírusos kórokozók a saját sejtjeinkben élnek, és a legtöbb szükségletük függ a fehérjeinktől, ezért nem kínálnak ilyen könnyű célpontokat. És kevés természetes vírusellenes szer létezik, ezért a tudósoknak a semmiből kell kitalálniuk őket - mondja Kathie Seley-Radtke, a Baltimore megyei Maryland Egyetem gyógyszerkémikusa.

Ezenkívül az antivirális szereknek korlátozott számú lehetséges alakja van. Ennek oka, hogy a vírus működésének blokkolásához csaliként be kell illeszkedniük a vírusfehérjékbe.

A legnagyobb kihívás Seley-Radtke szerint annak biztosítása, hogy a gyógyszerek ne ártsák az emberi gazdaszervezeteket sem. Például az acyclovir-hoz hasonló nukleotid-utánzatok esetében nem állna fenn annak a kockázata, hogy a sejt DNS-be kerülnek, valamint a víruséba?

Vannak módok a probléma körül. Az acyclovir esetében a gyógyszer, amelyet a betegek lenyelnek, inaktív forma, és főleg vírusfehérje aktiválja. "Nagyon szépen megcélozza a vírust, miközben egyedül hagyja a gazdasejt DNS-ét" - mondja Poole, aki áttekintette az acyclovir és más vírusellenes szerek alkalmazását herpes simplex vírusú újszülöttek számára a 2018-as virológiai áttekintésben.

Egy sajnálatos hasonlóság van az antibiotikumok és a vírusellenes szerek között: Mindkét esetben a kórokozók apró változtatásokat hajthatnak végre génjeikben és fehérjeikben, amelyek a gyógyszer által nem sértik őket. "Az ellenállás óriási probléma az antivirális szerekben" - mondja Poole. Az orvosok például adamantánnak nevezett gyógyszereket írtak fel például influenzás embereknek, de a mai emberek körében keringő influenzavírusokat a gyógyszerek nem befolyásolják. "Már egyáltalán nem hatékonyak" - mondja Poole. "Szüksége van más influenzavírusok megtalálására."

Az egyetlen kivétel a vírusellenes szerek hiányában a humán immunhiányos vírus elleni gyógyszerek virágzó farmakopéiája, amelyet évtizedes kutatások eredményeztek. Gandhi azt mondja, hogy körülbelül 30 gyógyszer közül választhat HIV-pozitív betegeinek kezelésére. Úton vannak és ugyanolyan jól, mert a HIV gyorsan kialakíthatja az ellenállást bármelyik gyógyszerrel szemben.

"A HIV-kutatás megadja az alaphangot" - mondja Heise, és más vírusellenes szereket hoz maga után. "Megint azt látjuk, hogy az új vírusölők sokkal gyorsabban megjelennek az elmúlt években." Az elmúlt öt évben például az új gyógyszerek krónikus állapotból gyógyítható állapotba fordították a hepatitis C-t.

"Azt hiszem, látni fogjuk még az akut vírusfertőzések elleni gyógyszerek megjelenését is" - mondja Heise.

Hogyan alkalmazzák a vírusellenes szereket a Covid-19 ellen?

Az egyik vírus ellen tervezett gyógyszerek gyakran működnek másokkal szemben, mivel a fehérjék, például a vírusgenomok másolásához használt polimerázok a vírusok széles körében hasonlóak. De a jelenlegi csapás a szokásosnál nagyobb okosságot igényel az antivirális tervezőktől.

"A koronavírusok meglehetősen trükkösek" - mondja Seley-Radtke. Az aciklovirhoz hasonló egyszerű nukleotid-utánzatok nem fognak működni, mert ezek a vírusok rendelkeznek egy másik fehérjével, amely szerkesztőként működik, figyelemmel kíséri a polimeráz munkáját, felismeri a csalit és kivágja azt.

Írja be a remdesivir-t, amelyet már teszteltek Ebola-ban szenvedő betegeknél (bár ez nem sokat segített nekik). Ez egy nukleotid utánzó, de egy kicsit különleges. Miután beépült az új vírusgenom egy darabjába - amely a koronavírusok esetében RNS-ből áll - nem állítja meg azonnal a szál növekedését. A polimeráz folyamatosan normális nukleotidokat ad hozzá. De miután hozzáadtunk néhányat, a gyógyszer annyira meghajlítja az RNS-szálat, hogy a polimeráz nem képes tovább építkezni. Addigra azonban a koronavírus-szerkesztő fehérje már nem működik; úgy tűnik, hogy a remdesivir után hozzáadott normális nukleotidok akadályba ütköznek - mondja Seley-Radtke. Így a polimeráz beragadt.

Az okos trükk ellenére a remdesivir teljesítménye a Covid-19-ben szenvedőknél kifejezetten langyos volt. Pozitívum: Egy, a vírussal kórházba került 062 emberrel végzett vizsgálat során a remdesivirrel kezeltek gyorsabban gyógyultak, mint azok, akik inaktív placebót kaptak. Ennek és két hasonló vizsgálatnak az alapján az Egyesült Államok Élelmezési és Gyógyszerügyi Hivatala engedélyezte a remdesivir kezelését kórházi betegek kezelésében.

De amit úgy tűnik, hogy a remdesivir nem életeket ment. Novemberben az Egészségügyi Világszervezet saját nagyobb, de előzetes tanulmányára hivatkozva egyelőre a remdesivir ellen ajánlott kórházi betegek számára, amíg további kutatásokat nem lehet végezni. A WHO megjegyezte, hogy "nincs bizonyíték arra, hogy a remdesivir javítja a túlélést és az egyéb eredményeket."

Az eredetileg elpirulónak tűnő eredmények értelmesek lehetnek, figyelembe véve a vírusellenes szerek működését - mondja Poole. Mivel a remdesivir többszörös intravénás infúziót igényel, csak kórházi betegek számára adják. De mire a Covid-19-ben szenvedő személy elég beteg ahhoz, hogy kórházba kerüljön, a vírus már tombolt a testén, ezért a remdesivir túl későn érkezik meg sok jót tenni. "A játékváltó" - mondja - akkor lesz, amikor találunk egy olyan vírusellenes gyógyszert, amelyet orálisan adhat az embereknek, mielőtt a kórházba kerülnének."

A Remdesivir gyártója, a Gilead Sciences egy inhalációs változaton dolgozik. És más vírusellenes szerek vannak a folyamatban. Például Seley-Radtke optimista egy másik nukleotidanalóg, az AT527 néven. A Roche és az Atea közös fejlesztése alatt az AT527 mostanra felfelé halad az emberi kísérletek során. A remdesivirhez hasonlóan késlelteti a hatást, így elkerüli, hogy egy növekvő RNS-szálból szerkesszék. De a remdesivirrel ellentétben ez egy tabletta, amelyet lenyelhet. A vállalatok azt remélik, hogy kórházi és nem kórházi betegek egyaránt használhatják, és talán még a Covid-19-nek kitett emberek is el tudják venni, hogy elejét vegyék a fertőzés elterjedésének.

A világjárvány arra késztette a tudósokat, hogy kezelést találjanak. Heise egyrészt a SARS-CoV-2 elleni gyógyszerek széles skáláját teszteli laboratóriumi edényekben, a Rapidly Emerging Antiviral Drug Discovery Initiative (READDI) részeként. Az ötlet az, hogy mivel a vírus az emberi sejtekben zajló számos folyamattól függ, az emberi fehérjékre ható különféle gyógyszerek előnyt jelenthetnek az orvosoknak azzal, hogy jobban megsebzik a vírust, mint a beteg. Ez kinyitja az ajtókat, hogy megfontolják az eredetileg rák, pszichózis, gyulladásos állapotok és autoimmun betegségek kezelésére tervezett gyógyszereket, hogy lássák, lőnek-e a Covid-19 ellen.

De a READDI munkatársai - köztük tudományos központok, gyógyszergyárak és nem kormányzati szervezetek - több mint egy Covid-19 kezelésre törekszenek. A READDI reméli azonosítani és tesztelni a még ismeretlen fertőzések lehetséges gyógyszereit, amelyek a jövőben megjelenhetnek.

A korai emberi biztonsági tesztek idő előtti elvégzésével készek lesznek fellépni, amikor ezek a jövőbeni járványok bekövetkeznek. Ahogy Heise mondja: „Nem akarjuk megismételni azt, amit most átéltünk.”.

Úgy legyen.

10.1146 / knowable-020821-2.

A téma által népszerű