A COVID-19 Oltóanyag-fejlesztők Olyan Antitesteket Keresnek, Amelyek „először Nem ártanak”

A biotechek és a gyógyszerek az immunrendszer pusztításának kivédése nélkül akarják megvédeni a betegeket.

A koronavírus-járvány gyors tanulmányt nyújtott a világ számára az immunológia bonyodalmaival kapcsolatban. A „csorda immunitása” és a „szerológiai tesztek” háztartási fogalommá váltak. E fogalmak között elöl és középen antitestek találhatók. Ezek az immunfehérjék jellemzően a fertőzés utáni második vagy harmadik héten jelennek meg, rátörve a betolakodókra, és megakadályozzák, hogy besurranjanak az emberi sejtekbe. Ha egy adott vírust megcélzó antitestek felbukkannak a vérmintában, megjelenésük megerősíti az immunválaszt, amely védelmet nyújthat az újrafertőzés ellen.

Megfelelő antitestek kiváltása a jelenlegi járványért felelős vírus, a SARS-CoV-2 lefegyverzésére, több tucat oltóanyag-fejlesztő célja, amelyek közül többen már rekordidő alatt megkezdték az emberi kísérleteket. De a közegészségügyi tisztviselők és tudósok óvatosságra intenek a túl gyors mozgástól. Ritka esetekben ezek az immunvédők inkább súlyosbíthatják a betegségeket, mintsem hogy megvédjék őket.

Ez az aggály még nem valósult meg a COVID-19 vakcina előállításának korai szakaszában. A korábbi koronavírus-járványokkal kapcsolatos kutatások alapján azonban az oltóanyaggyártók nem tekintik pusztán elméleti jellegűnek az akadályt.

Jellemzően a SARS-CoV-2 és a korábbi rokon koronavírus, a SARS-CoV egy dokkolóhelyen keresztül jut be a sejtekbe: az ACE2 nevű sejtfelszíni receptor. A keresett immunizálást biztosító oltások „semlegesítik” a vírusfehérjék elleni antitesteket, megakadályozva a kórokozó bejutását az ACE2 portálon keresztül.

De csak azért, mert egy antitest megakadályozhatja a vírus bejutását a sejtekbe egy laboratóriumi edényben, nem feltétlenül jelenti azt, hogy a szervezetben így fog viselkedni - mondja Akiko Iwasaki, a Yale Egyetem immunológusa. A legutóbbi Nature Reviews Immunology kommentárban leírt forgatókönyvek szerint az antitestek alkalmanként segíthetnek egy vírus behatolásában és meghiúsításában olyan immunsejtekben, amelyek normálisan elnyelik és elősegítik a kórokozó megtisztítását.

Ha a képződött antitestek egy része nem kötődik elég jól a vírushoz, vagy nem megfelelő koncentrációban van jelen, akkor az antitestfüggő fokozás (ADE) néven ismert eljárás révén megkötődhet rajta és súlyosbíthatja a betegséget. Az ADE-ben az antitesttel bevont vírusok „backdoor” bejutást kapnak a makrofágokon és a sejttisztító személyzet többi tagján lévő antitestreceptorokon keresztül, lényegében letiltva azokat a sejteket, amelyek feldarabolták volna ezeket a vírusokat és kémiailag megsemmisítették volna őket. Bizonyos esetekben ez a folyamat káros gyulladásos reakciót válthat ki.

Valójában úgy tűnik, hogy egyes kórokozók, köztük a koronavírusok, „megtalálták a módját az antitest trójai falovaként történő felhasználására” a betegség elleni sejtek megfertőzésére”- mondja Iwasaki. Laboratóriuma azon dolgozik, hogy megértse az immunválasz típusait, amelyek segítenek az embereknek felépülni a COVID-19-től, és azok, amelyek hozzájárulnak a betegséghez.

Az Iwasaki szerint az ADE révén a vírus elindíthatja a citokineknek nevezett gyulladásos szignálfehérjék túltermelését, ami „citokin-viharokhoz” vezethet, amelyek elősegíthetik az akut légzési distressz szindrómát és károsíthatják a tüdőszövetet. Hasonló problémákat egyes COVID-19 betegeknél is felszabadíthatnak más immunsejtek, úgynevezett neutrofilek.

A tudósok még nem biztosak abban, hogy az ADE valóban elősegíti-e a citokinviharokat vagy az immunrendszerrel összefüggő szövetkárosodást a COVID-19-ben. Hipotetikus pontokat kapcsolnak össze a súlyos akut légzési szindróma (SARS) és a közel-keleti légúti szindróma (MERS) korábbi kitöréseire vonatkozó kísérleti vakcinák korábbi tanulmányai alapján, amelyek során egyes immunizált állatoknál súlyosabb betegség alakult ki. Ráadásul Iwasaki és mások korábbi munkája azt sugallja, hogy a hátsó ajtón keresztül a sejtekbe bejutó kórokozók különféle sejtekbe kerülnek, amelyek gazdagok olyan receptorokban, amelyek érzékelik a mikrobiális fenyegetéseket és felszabadítják a citokinviharokhoz kapcsolódó molekulákat. "Ez közismert tény" - mondja Iwasaki. "Miért ne ismernék fel így a SARS-CoV-2-t is?".

A korábbi koronavírus-járványok néhány kutatása valójában alátámasztja azt az elképzelést, hogy az antitestek kiválthatják a gyulladásos patológiát a makrofágok kooptálásával. A majmok JCI Insight-ban tavaly közzétett elemzésében a kínai kutatók kimutatták, hogy az oltott állatok szérumából származó SARS-CoV antitestek elegendőek ahhoz, hogy kiváltsák a tüdőkárosodást oltatlan állatok sorozatában. Az átvitt antitestek súlyosbították a betegséget, és úgy tűnt, hogy az immunsejtek genetikai aktivitásának vizsgálata alapján a tüdő makrofágjait védőből patogén állapotba kapcsolják át.

Az ADE más vakcinák gyanús problémájaként nőtt fel. Bizonyos dengue- és légúti syncytialis vírusoltások súlyos immunreakciókat váltottak ki. Az antitestek lehetnek az egyik kezdeményező, de az oltástudósok szerint az immunrendszerrel kapcsolatos szövetkárosodás nagyobb potenciális aggodalomra ad okot. Gyulladásos reakció okozta máj- és tüdőkárosodás a vakcinázást követően a SARS-vírussal fertőzött állatoknál fordult elő. De az ADE-t mint mechanizmust laboratóriumi edények kísérleteiben dokumentálták, így a jelenség "egy kicsit elméletibb" - mondja Peter Hotez, a texasi gyermekkórház oltásfejlesztési központjának társigazgatója, amely SARS-vakcinamunkájára építve hozza létre. egy COVID-19 vakcina.

Bár lehetséges, hogy a szuboptimális antitestek gyulladáshoz és szövetkárosodáshoz vezethetnek, szerinte ezek a problémák a T-sejtek rendellenes aktivitásából is fakadhatnak, amelyek az immunrendszer arzenáljában újabb vírusirtóként szolgálnak. A Cellben május 14-én megjelent tanulmány szerint a SARS-CoV-2-specifikus T-sejtek normális működésük esetén segíthetnek az embereknek a COVID-19 elleni küzdelemben.

A tudósok jól tudják az ADE potenciális veszélyét. Ez „történhet” - mondja Paul Henri Lambert, a Genfi Egyetem oltástudósa és az Epidémiás Készenléti Innovációs Koalíció (CEPI) tanácsadója. "De ebben a szakaszban nincsenek bizonyítékaink arra, hogy ez a SARS-CoV-2 elleni oltások problémája lenne."

A massachusettsi biotechnológiai társaság, a Moderna, amely az RNS-alapú COVID-19 vakcina korai stádiumú klinikai vizsgálatának előzetes eredményeit jelentette be a múlt héten, nem talált komoly egészségügyi problémát a vizsgálatban résztvevőknél. Egy másik COVID-19 vakcina, amelyet egy korai stádiumú kísérlet során teszteltek Kínában, biztonságosnak bizonyult és semlegesítő antitesteket termelt a tanulmány 108 résztvevőjének egy részében - derült ki a Lancet-ben május 22-én végzett tanulmányból.

Számos további COVID-19 vakcinát teszteltek nem emberi főemlősökön. Az egyiket inaktivált vírusból készítették kínai kutatók, akik május 6-án arról számoltak be, hogy a legmagasabb dózis adott védelmet. A csapat nem talált bizonyítékot a betegség fokozására négy majomban, amelyeket elemeztek hét nappal azután, hogy megfertőződtek SARS-CoV-2-vel. Május 13-án a bioRxiv preprint szerveren felkerült egy, a gazdasejtekbe való vírusba jutásért felelős SARS-CoV-2 fehérje felhasználásával kifejlesztett, második vakcináról szóló, nem szakértői vélemény. Május 20-án egy másik típusú jelöltvel (DNS-vakcinával) immunizált makákókban végzett tanulmányban a tudósok arról számoltak be, hogy „még a szuboptimális oltóanyag-konstrukciókkal sem figyelték meg a fokozott klinikai betegséget”, amelyeket nem sikerült megvédeni.

Stanley Perlman, az Iowai Egyetem orvosa és vírusimmunológusa részt vett a Nemzeti Egészségügyi Intézet és az Egészségügyi Világszervezet által létrehozott COVID-19 oltási bizottságokban. Ezek a bizottságok alaposan megvitatták az ADE lehetséges kockázatait - mondja. De tekintettel a járvány sürgősségére, Perlman hozzáteszi: „Az emberek azt mondják, hogy tegnap oltást kell kapnunk. Másrészt vannak olyan emberek, akik azt mondják: „Ó, nem, nagyon óvatosnak kell lennünk.” Hogyan lehet ezt egyensúlyba hozni? Addig nem nyithatjuk meg az országot, amíg nincs oltásunk, amíg nincs állomány immunitásunk. Tehát nehéz kérdéssé válik: Mi a leghelyesebb a cselekvés?”.

Az igazi kérdés az, hogy a COVID-19 vakcinák okoznak-e ADE-t, ha emberek százezreinek adják be őket. Ezt az aggodalmat megosztják a kutatók, akik azt vizsgálják, hogy a gyógyult betegek vérplazmája biztonságosan tudja-e kezelni a betegséggel kórházba került embereket. Az ADE-ről egyelőre nem számoltak be 5000 betegen végzett vizsgálatban, amely országosan ezt a lábadozó plazmát adta, és amelyet május 14-én tettek közzé a medRxiv preprint szerveren.

Az immunválaszok elemzésének vizsgálata a korai stádiumú klinikai vizsgálatban, önkéntesek és nem emberi főemlősök előtt, amelyeket egy adott vizsgálat következő szakaszába való áttérés előtt tanulmányoztak, képesnek kell lennie az immunerősítés potenciális kockázatának kitett vakcinák azonosítására - mondja Lambert. Hotez fontosnak tartja figyelni az ADE-t és a káros gyulladásos reakciókat, amikor immunizálják a résztvevőket azokon a területeken, ahol a vírus terjed. "Ha problémát fog látni, akkor ott látná" - mondja. "Vakcinázott, majd a vírusnak kitett személyeknél ellenőrizni kell a máj és a tüdő működését, hogy megbizonyosodjon arról, hogy nincs-e rosszabbodás.".

A vakcinákon túl az ADE befolyásolhatja a SARS-CoV-2 elleni immunválasz egyéb aspektusait. Jorge Caballero, a Stanfordi Egyetem aneszteziológusa, aki adatokat és mérnöki támogatást szervez a COVID-19 megfigyelési vizsgálatokhoz, kíváncsi arra, hogy a folyamat megalapozhatja-e a betegség egyéb megnyilvánulásait, köztük a „COVID lábujjait”, a tüdő patológiájához kapcsolódó légzési distresszt és egy titokzatos gyulladásos állapotot, amely néhány gyereket szembeszök. a betegséggel. A feltörekvő adatok „arra engednek következtetni, hogy a közös link-Occam borotvája, ha úgy tetszik, egy kicsit megértett jelenség lehet, amelyet antitestfüggő fokozásnak neveznek” - mondja.

Itt olvashat többet a Scientific American koronavírus-járványáról. És olvassa el a tudósítást a nemzetközi magazinhálózatunkról itt.