Első Gyógyszer Az Agresszív MS Nets Számára, FDA Jóváhagyás

A kutatók szerint a gyógyszeres kezelés jelentős előrelépést jelent más kezelésekhez képest.

Negyven évvel ezelőtt Dr. Stephen Hauser egyik első betege egy fiatal Harvard Law School-ban végzett hallgató és a Fehér Ház segédje volt, sclerosis multiplexes esettel, amely kefetűzként száguldott az agyában. Gyorsan elvesztette a beszéd, nyelés és lélegzés képességét. Kórházi szobájában tolószékben ment férjhez, légző- és etetőcsövekhez kötött, esküvői ruhájába öltözött.

"Nincs mit kezelnünk vele" - emlékezett vissza Hauser, a kaliforniai University, San Francisco Weill Idegtudományi Intézetének igazgatója. Olyan gyötrelmes pillanat volt ez a fiatal orvos számára, majd az ideggyógyászati képzésének kezdetén, hogy úgy döntött, hogy karrierjét az SM kutatásának szenteli.

Kedd este - több évtizedes hamis indulások, a hitetlenkedő kollégák meggyőzése és a kábítószer-felfedezés útvesztőjén keresztüli kanyargós út után - a svájci Roche Holding AG gyógyszergyártó bejelentette, hogy az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal Hauser kutatásai alapján jóváhagyta új gyógyszerét az MS számára. A kutatók szerint a gyógyszeres kezelés jelentős előrelépést jelent a legyengítő betegség egyéb kezeléseivel szemben, amely világszerte több mint 400 000 amerikait, és egyes becslések szerint több mint 2 millió további beteget sújt világszerte.

"Ez személy szerint hihetetlenül kifizetődő" - mondta Hauser a döntésről. "Ez nagy probléma az SM-es betegek számára."

Az ocrelizumab nevű gyógyszer más megközelítést alkalmaz, mint a piacon lévő több mint egy tucat MS-gyógyszer. Blokkol bizonyos B-sejteknek nevezett immunrendszeri sejteket, amelyek Hauser laboratóriuma felfedezte, hogy kritikus szerepet játszanak a betegségben. A többi gyógyszer az immunrendszer T-sejtjeit célozza meg, amelyekről régóta azt gondolják, hogy az SM fő bűnös.

"Ez jelentős terápiás előrelépés" - mondta Dr. Harold L. Weiner, a bostoni Brigham és Női Kórház Partners MS Központjának igazgatója, aki nem vett részt a gyógyszerrel kapcsolatos kutatásban. "És ez egy teljesen új területet nyit meg az MS-vel kapcsolatban."

Az FDA jóváhagyta az okrelizumabot a primer-progresszív SM kezelésére, így ez az első gyógyszer, amelyet valaha is engedélyeztek a betegség legagresszívebb betegségének. A neurológiai tünetek, különösen a járási nehézségek és egyes betegek derék alatti bénulása fokozatosan súlyosbodnak, és az SM eseteinek 10–15 százalékát teszi ki.

A döntés nagyrészt egy 732 betegből álló, Roche által támogatott klinikai vizsgálat eredményein alapult, amely azt mutatta, hogy a gyógyszer elsődlegesen progresszív betegei körülbelül 25 százalékkal kisebb eséllyel romlik fogyatékosságukban.

Míg a klinikai előny „szerény volt” - mondta Bruce Bebo, az Országos Szklerózis multiplex Társaság kutatásért felelős alelnöke, a kezelés piacra jutása hatalmas. "Nincs mit kínálnunk az elsődlegesen progresszív SM-ben szenvedő embereknek."

Az FDA megtisztította a gyógyszert a betegség gyakoribb relapszus-remitáló formája miatt is, amelyet gyulladásos rohamok jellemeznek, amelyek olyan korai tüneteket váltanak ki, mint a látási problémák, a lábak bizsergése, gyengeség és zavaros gondolkodás.

A piacon, amely már drága gyógyszerekkel duzzadt az MS ilyen formájához, a Roche meghatározta az esetleges árengedmények éves árát. Az árak általában emelkedtek azóta.

A Roche elismerte a gyógyszerárakkal kapcsolatos aggályokat az összeg nyilvánosságra hozatalakor, mondván, hogy az Országos Szklerózis Multiplex Társaság nemrégiben megjegyezte, hogy az SM-gyógyszerek csaknem négyszer annyiba kerülnek, mint 12 évvel ezelőtt. A Roche szerint a listaára 25 százalékkal alacsonyabb, mint a Rebifé. Az ocrelizumab gyógyszer felülmúlta a jóváhagyáshoz vezető legfontosabb tanulmányok közül kettőt. Rebif felsorolja az említetteket, hozzátéve, hogy az „iparnak meg kell kezdeni megfordítani” az árazási trendeket.

Roche szerint a gyógyszer, amelyet Ocrevus márkanéven fog forgalmazni, két héten belül elérhetővé válik az amerikai betegek számára.

Az SM egy autoimmun betegség, amely akkor fordul elő, amikor az immunrendszer meghibásodik, és megtámadja a szervezet saját egészséges szövetét. Ami SM-ben provokálja az immunrendszert, rejtély, de a legtöbb beteg számára gyulladásos támadást eredményez a mielinhüvelyek ellen, amely megvédi az idegeket, és az agyból érkező jeleket továbbítja a test más részeibe.

Olvass tovább: Az SM súlyos formájához tartozó új gyógyszer a remény csillogását és enyhített várakozásokat generál.

A betegség jellemzően a 20 és 40 év közötti embereket érinti, és nőknél gyakoribb. A gyógyszerek és a kezelési stratégiák jelentősen javultak azóta, hogy Hauser találkozott kora betegével a Massachusettsi Általános Kórházban, de új megközelítésekre van szükség.

"Ez a fiatal felnőttek leggyakoribb neurológiai bénítója" - mondta Hauser. Míg sok betegnek évtizedek óta jól megy, „betegeink több mint fele 10 évvel később rosszabbul áll a kezelés ellenére”.

Új tettes keresése

Amikor Hauser az 1970-es évek végén megkezdte jobb MS-gyógymódok felkutatását, az uralkodó vélekedés szerint a T-sejtek voltak az egyedüli elkövetők az SM mögött. Ez hibásnak bizonyulna.

A T-sejtek, valamint a B-sejtek kulcsfontosságú elemei annak az arzenálnak, amelyet az immunrendszer a vírusok, baktériumok és más, a szervezetet károsító „idegen” betolakodók felderítésére, levadászására és megölésére használ.

A T-sejtekre való összpontosítás részben abból nőtt ki, hogy a kutatók hosszú ideig használták az egérmodellt egy T-sejt-vezérelt állapotban, az úgynevezett kísérleti allergiás encephalomyelitis (EAE) segítségével a betegség kezelésére szolgáló gyógyszerek tanulmányozására és kifejlesztésére.

A sclerosis multiplexhez hasonlóan az EAE-t is az agy és a gerincvelő gyulladása jellemzi, de ott a hasonlóságok véget érnek. Hauser mentora, a néhai Harvard neurológus, Dr. Raymond Adams elmondta, hogy kevés hasonlóság van a két körülmény között.

"Valójában egyáltalán nem hasonlított az MS-re" - mondta Hauser. Első feladata tehát a betegség új állatmodelljének kidolgozása volt.

Egy évtizedbe telt, de végül ő és laboratóriuma előállt egy tengerimalac méretű majommal, amelyet marmosettnek hívtak, és amely képes kifejleszteni az MS-hez hasonló megjelenést, mint az emberi változat.

"A gyógyszerfejlesztésben elkövetett kudarcok közül olyan sok olyan preklinikai modellekhez kapcsolódik, amelyek nem összegzik az emberi betegségeket" - mondta Hauser.

Ezután kísérletsorozatban a mielint megcélzó T-sejtek állatokba történő átvitelével próbálták kiváltani a betegséget. Nem működött. Ezután kipróbáltak bizonyos antitesteket, amelyeket a B-sejtek termelnek. Ez nem sikerült. Végül együtt használták mind a T-sejteket, mind a B-sejt antitesteket.

- Bingó - mondta Hauser. Az állatoknál MS alakult ki.

A kísérletek azt mutatták, hogy az MS-t nem csak a T-sejtek táplálták, és Hauser laboratóriuma a B-sejteket és a hozzájuk kapcsolódó antitesteket ígéretes új gyógyszercélként azonosította. De a tudományos intézmény nem volt kész átvenni ezt az új ötletet.

„Abban a reményben, hogy láthatunk egy apró hatást”

Eleinte úgy tűnt, Hauser időzítése véletlenszerű. 1997-ben, amikor csoportja kutatása összeállt, az FDA jóváhagyta az első kezelést a B-sejtek ellen. Ez egy rituximab nevű géntechnológiával módosított antitest volt, a Genentech és partnere, az Idec Pharmaceuticals Corp.

A gyógyszer nem Hodgkin-limfóma kezelésére készült, de jóváhagyása azt jelentette, hogy a B-sejt hipotézisük MS-ben szenvedő betegeknél történő tesztelésére rendelkezésre áll egy szakterületen elérhető terápia.

Bővebben: ’Félelmetes a jövőért’: Apa és lánya küzd az SM különböző formáival.

A kutatásukat leíró folyóirat-cikkekkel felvértezve Hauser és más kutatók pályázatot kértek a Nemzeti Egészségügyi Intézettől az embereken végzett rituximab kísérleti tanulmányának lefuttatásához.

Az NIH nemet mondott. Az ötlet „biológiailag hihetetlen volt” - mondta Hauser. Az NIH felajánlotta a tanulmány finanszírozását, ha T-sejteket céloznak meg - tette hozzá, de elutasították.

"Ha ötletet kapunk az orvostudományban, néha nagyon lassan elfordítjuk ezt az ötletet" - mondta Hauser.

2001-ben felkérte a Genentechet a tanulmány finanszírozására. Kezdetben ott is ellenállásba ütközött - mondta. A javaslat értékelésére összeállított külső szakértőkből álló csapat a siker esélyeit kevesebb mint 15 százalékra értékelte.

Néhány legfontosabb bennfentes támogatta az ötletet, és 2003-ban, 18 hónapos vita után a Genentech beleegyezett a tárgyalásba.

Amint a döntés megszületett, a keleti partról jöttek a hírek, miszerint Biogen, az SM kábítószer-meghatározó szereplője beleegyezett az Idec-be való egyesülésbe, ezzel megszerezve az Idec rituximab-jogait. A részletek kidolgozása egy új vállalati partnerrel tovább késleltette a tanulmány kezdetét - mondta Hauser.

A következő akadály az FDA volt, amelynek szintén jóvá kellett hagynia a tárgyalást. Hauser és munkatársai egyéves, placebo-kontrollos vizsgálatot javasoltak két rituximab-infúzióval, hat hónap különbséggel. Megmérnék a kezelés hatását az új SM elváltozások kialakulására az agyban, amelyet az MRI egy év múlva határoz meg. Úgy gondolták, hogy a kezelésnek fokozatosan lesz hatása a gyulladásra, és legalább egy évre van szükségük ahhoz, hogy lássák, működik-e a gyógyszer.

De az FDA szerint nem lenne etikus az aktív relapszusos SM-ben szenvedő betegeket egy évig placebón tartani. Ehelyett az ügynökség csak egyetlen adagot engedélyezett a gyógyszerben. A kutatóknak csak 24 hét múlva kellene mérniük a hatékonyságát. A siker reményei elhomályosultak.

"Reméltük, hogy látunk egy apró hatást, amely más klinikai vizsgálatokhoz vezethet" - mondta Hauser.

A vizsgálatba 104 beteget vontak be, közülük 69-et rituximabbal kezeltek. Az igazság pillanata akkor következett be, amire Hauser emlékeztetett, egy éles péntek délután, 2006. szeptember végén, amikor a kutatók „megvakították az adatokat”. Amit láttak, meghökkentette őket.

Az új agyi elváltozások kialakulása a rituximab-betegeknél 91 százalékkal csökkent a placebóval kezeltekhez képest. A hatás nagysága „példátlan” volt MS-ben - mondta Hauser. A tanulmány nemcsak azt mutatta, hogy a B-sejtek kritikus szerepet játszottak a betegségben, hanem azt is, hogy amikor a B-sejteket kimerítette a gyógyszer, az agyi gyulladás szinte azonnal leállt.

Mondta Hauser: „Ez egy nagy slam-házi futás volt.”.

Sokkal nagyobb 3. fázisú vizsgálatra lenne szükség az FDA jóváhagyásának elnyeréséhez, de úgy gondolta, hogy a rituximab négy éven belül - körülbelül 2010-re - elérhető lesz az SM-betegek számára.

Bővebben: A sclerosis multiplex génfelfedezésének merész állítása hervadó támadás alatt áll.

A Genentech „jobb molekulája volt”

A Genentechnek más elképzelései voltak. A rituximab öregedő gyógyszer volt, és biztonsági problémái voltak.

"Felismertük, hogy ez nagyon fontos megállapítás az SM-ben" - mondta Dr. Peter Chin, a Genentech idegtudományi csoportjának orvosi igazgatója a kísérleti tanulmány eredményeiről. "Ez szolgáltatta az első klinikai bizonyítékot arra, hogy a B-sejtek valóban fontosak voltak a betegségben."

De "jobb molekulánk volt, amely jobban megfelel az SM-nek."

Ez a molekula ocrelizumab volt.

Kulcsfontosságú előnye volt a rituximabbal szemben, amely a technológia korai napjaiban kifejlesztett más monoklonális antitestekhez hasonlóan részben emberi és részben egér fehérjéből áll. Idővel egyes betegeknél immunválasz alakul ki az egérkomponensre, ami problémás mellékhatásokhoz vezet, vagy aláhúzza a gyógyszer előnyeit.

Ezzel szemben az okrelizumab, mint a legtöbb újabb, géntechnológiával módosított gyógyszer, teljesen humanizált, és sokkal kevésbé valószínű, hogy immunválaszt vált ki a betegeknél.

Ez volt az egyik oka annak, hogy a Genentech úgy döntött, hogy fogadást tesz az MS-re az új ügynökre - mondta Hauser.

Egyetértett abban, hogy az okrelizumab valószínűleg jobb gyógyszernek bizonyul - mind a Genentech, mind az SM betegek számára. De úgy gondolta, hogy ez tovább késlelteti a betegek B-sejtes terápiáját.

Aztán 2009-ben újabb fenyegetés jelent meg. A Roche, amely régóta birtokolta a Genentech többségi részesedését, átvette a társaság többi részének irányítását. Hauser aggódott amiatt, hogy a prioritások elkerülhetetlen megváltoztatása esetén az ocrelizumab kijuthat.

De a felvásárlás lezárása után a Roche gyorsan bejelentette, hogy az MS program előrelép. Az FDA jóváhagyásához vezető 3. fázisú tanulmányokat 2011-ben indították el.

Az eredményeket, amelyek a relapszusos betegek vizsgálata során a 2006-os „grand slam” rituximab-eredmények csaknem replikálódtak, a New England Journal of Medicine publikálta decemberben.

A két Roche által finanszírozott, összesen 1 656 relapszusos SM-ben szenvedő beteg részvételével végzett vizsgálat azt mutatta, hogy az ilyen betegek esetében a gyógyszer csökkent az éves relapszus aránya majdnem a felére, összehasonlítva az általánosan alkalmazott Rebif nevű kezeléssel. Az új elváltozások kialakulása az agyban és a gerincvelőben - a gyulladás kulcsfontosságú markere - több mint 94 százalékkal csökkent a Rebif-et kapó betegeknél. Hogy miért nem volt még hangsúlyosabb a visszaesési arány csökkenése, nem világos.

"Soha nem volt ilyen sikeres kezelésünk az új elváltozások ellen" - mondta Hauser, aki a két tanulmányt vezette. Lényegében „megállítja az MS-t a nyomában”.

Hauser elmondta, hogy Roche megtérítette neki a tárgyalásokkal kapcsolatos utazási költségeket, de nem fogad el honoráriumot vagy egyéb kompenzációt a piacon vagy fejlesztés alatt álló MS-gyógyszerekkel rendelkező vállalatoktól. Az évek során az NIH, az Országos Szklerózis multiplex Társaság, a különféle alapítványok és a jótékonysági ajándékok támogatták laboratóriumában végzett kutatásokat.

Az MS szakértői szerint az ocrelizumab ára, a biztosítási fedezetről szóló döntések, valamint az orvosok és a betegek hajlandósága arra, hogy korlátozott hosszú távú biztonsági adatokkal próbálják ki a gyógyszert, befolyásolják, hogy milyen gyorsan fogják elfogadni a gyógyszert egy erősen versenyző piacon.

Más hatékony MS-gyógyszerek, köztük a tömeges székhelyű Cambridge, Biogen's Tysabri óvatosságra intettek a korai örökbefogadás ellen. A Tysabri például különösen hatékony, de ritka esetekben potenciálisan halálos agyi rendellenességhez vezethet, amelyet progresszív multifokális leukoencephalopathiának vagy PML-nek neveznek. Ez arra késztette néhány orvost, hogy várjon a beteg betegségének későbbi szakaszáig, mielőtt néhány kezelést előírna.

A PML nem mutatkozott az ocrelizumab vizsgálatában, de a kutatók szerint hosszabb nyomon követésre van szükség a gyógyszer hosszú távú hatékonyságának és biztonságosságának jobb megértéséhez.

A gyógyszer mellékhatásai általában enyheek vagy hasonlóak voltak az összehasonlító szerekhez, de a tanulmányok felvetették annak a lehetőségét, hogy a gyógyszer kissé megnövekedett rákkockázattal jár. Az orvosok aggodalmukat biztosan figyelni fogják a gyógyszer használatának növekedésével.

"Bármikor megjelenik egy új gyógyszer, szeretne tapasztalatokat szerezni róla" - mondta Brigham és a Women's Weiner. "De az idő múlásával az [ocrelizumab] sok beteg számára elfogadható és használható volt."

Ha a kezdeti hatékonysági és biztonsági eredmények hosszabb utánkövetés után is helytállnak a relapszáló-remissziós betegségben, és a gyógyszert a beteg betegségének korai szakaszában alkalmazzák, Hauser úgy véli, hogy az újonnan diagnosztizált SM-es betegek „teljes életet várhatnak jelentős fogyatékosság nélkül..”

Ez az okrelizumab csak körülbelül 25 százalékos előnyt nyújt az elsődleges progresszív betegségben szenvedő betegek számára arra utal, hogy az SM formájának más biológiai hajtóereje van. Ez csak az előttünk álló munka egyik illusztrációja.

Ezeknek a betegeknek Hauser azt mondta: „a lábunk az ajtóban van, de még nem tartunk ott.”.

A B-sejt szerepének validálása az SM-ben érdekes kérdést vet fel az SM kutatói számára. Hauser szerint az a tény, hogy az SM elváltozásokban megtalálható immunrendszeri sejtek többsége T-sejt. Tehát mit csinálnak a B-sejtek?

Hauser azt gyanítja, hogy „összehangolják” azt a folyamatot, amely során a T-sejtek károsítják őket. Sok más MS-gyógyszer - tette hozzá - miközben a T-sejteket célzónak tekintik, szintén zavarják a B-sejteket.

"Az Ocrelizumab sikere átgondolta a többi MS terápia működését" - mondta.

A STAT engedélyével újraközölték. Ez a cikk eredetileg 2017. március 28-án jelent meg.